فایل – شناسایی جهش در ژن آنژیوتانسین بیماران مبتلا به آترواسکلروزیس مراجعه کننده به …

۱-۴-۱ کاهش غلظت [۱۲]HDL- C:
کلسترول خالص (HDL- C) بیشترین نشانه برای آترواسکلروزیس است. مطالعات اپیدمیولوژی نشان داده که سطوح HDL- C پایین ، خطر بیماری CVD را افزایش می دهد. زمانی که (HDL- C) به عنوان یک فاکتور خطر تایید می گردد. خطر باقی مانده مرتبط با عملکرد های لیپوپروتئین های دیگر است (۲۴).
۱-۴ -۱ -۱ ژنتیک های HDL:
همه ی شکل های ژنتیکی با HDL- C پایین و apoA- I مرتبط با افزایش خطر بیماری CVD نیست.
اخیرا جهشهایی در ژن ABCA1 در بیماری Tangier با افزایش خطر بیماری قلبی مرتبط نیست. موتاسیون های دیگری در apoA- I که علت پایین HDL- C و apoA- I است مرتبط با CVD زودرس نیست. اخیرا ژن های مرتبط با افزایش درغلظت HDL- C (اندوتلیال لیپاز وCETP[13]) ارتباطی با کاهش خطر بیماری قلبی ندارد (۲۴).
۱-۴-۱-۲ نقش های متفاوتC-HDL:
۱ . آنتی اکسیدان۲
HDL- C از فرم های آسیب رسان LDL OX-در چندین مکانیسم جلوگیری می کند (۲۴).
آنزیم های مختلفی وجود دارد که گلوتاتیون سلنوپراکسیداز و Paraoxonaas1  (PON1) که اکسیداسیون لیپیدها یا تخریب لیپیدهای هیدرو پراکسید را ایجاد می کنند و روی HDL- C حضور دارند را کاهش می دهد (۲۴).
۲ . فعالیت ضد التهابی[۱۴]
آترواسکلروزیس یک بیماری التهابی است. HDL- C از التهاب رگ ها در مسیرهای متفاوت جلوگیری کرده است. HDL-C بیان فاکتور نسخه برداری هسته ای NF- Kb که ملکول های چسبندگی سلولی را فعال و با کمپلکس AI/ABCA1 ماکروفاژی برهم کنش می دهد را تغییر می دهد (۲۴).
مطالعات در شرایط in vitro نشان داده که HDL- C بیان ملکولهای چسبنده اندوتلیال مثل ملکول چسبنده ۱ اندوتلیالی (VCAM- 1) و E- selection را مهار می کند (۲۴).
تاثیر ضدالتهابی دیگر از HDL- C، انتقال اسفنگوزین -۱- فسفات (SIP) [۱۵]یک لیپید میانجی، که فعالیت های ضدالتهابی در غلظت های پایین دارد است (۲۴).
HDL- C دراندوتلیال شریان و ماهیچه ی صاف، بیانIL-8 ۳ و پروتئین جاذب شیمیایی منوسیت (MCP- 1) ۴ تحت وضعیت های التهابی را مهار می کند. بنابراین HDL- C طبیعی ظرفیت مهارLDL اکسیده و پاسخ های التهابی ایجاد شده را دارد. در طول التهاب،HDL- C فعالیت اکسیداتیو و آنزیمی را تغییر و به عنوان یک محافظ عمل می کند (۲۴).
۳ . تولید اکسید نیتریک اندوتلیال رگی (eNO) [۱۶]
HDL- C مشتق شده از کلسترول، با تولید اکسید نیتریک اندوتلیال (eNO) بهبودی در عملکرد اندوتلیال و فعالیت شریان در شرایط in vivo را افزایش می دهد. فعالیت No با اتصال HDL- C به SR- BI، فسفاتیدیل اینوزیتول ۳- کیناز ( PI3K )/AKT در مسیر پیام و فسفریلاسیون در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی (eNOS) را فعال می کند. فعالیت eNOS در پاسخ به HDL- C با AK وابسته به فسفریلاسیون eNOS در سرین ۱۱۷۷است (۲۴).
در بیماران CVD، فعالیت های اندوتلیالی PKCBII ، فسفریلاسیون eNOS وابسته به AKT در سرین ۱۱۷۷را مهار کرده و فسفریلاسیون eNOS در تروئونین ۴۹۵ افزایش داده که فعالیت eNOS را مهار می کند. ظرفیت HDL- C با تغییر بیان eNOS با تولید NO اندوتلیالی تحریک می گردد (۲۴).
۴ . آنتی آپوپتوتیک[۱۷]:
آپوپتوز سلولی در پاسخ به آسیب اندوتلیال است. در این قسمت، HDL- C آپوپتوز حفاظتی القاء شده با ox – LDL با بلوکه کردن مسیر های پیام داخل سلولی درگیر در آپوپتوز درگیر است (۲۴).
HDL- C مهاجرت سلول های شریان و تقسیم و بقاء را افزایش می دهد. و سلول های اجدادی اندوتلیال در سایت های آسیب رسان تجدید می گردد (۲۴).
HDL- C در نمونه های سالم پروتئین BCL- 2 ضدآپوپتوزی در سلول های اندوتلیال تولید کرده و آپوپتوز سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. این تاثیرات HDL- C در بیماری شریان کرونری از دست می رود.
۵ . فعالیت آنتی ترومبوتیک[۱۸] (ضد ایجاد لخته):
HDL- C ممکن است فعالیت ضد لختگی با مهار فاکتور بیانی بافتی و فاکتور x فعال و مهار ترشح پلاسمینوژن فعال داشته باشد.
HDL- C تشکیل thromboxane A2 و فاکتور فعال پلیت سنتاز را مهار می کند. بنابراین اجتماع صفحات کاهش می یابد (۲۴).
۶ . فعالیت ضد آلودگی[۱۹]:
HDL- C فعالیت ضدآلودگی در اتصال و برداشت LPS ۲در حال گردش در صفرا، و تولید اندوتوکسین۳ را مهار کرده و نتیجه ی آن فعالیت ضد آلودگی است. مکانیسم غیرفعال کردن LPS با HDL- C با واسطه ی اتصال مستقیم با apoA- I و کاهش بیان CD14 روی منوسیت ها درگیر است (۲۴).
فعالیت خنثی سازی HDL- C به ApoA- I نسبت داده می شود. ApoA- I پاسخ های تحریک شده با LPS را کاهش داده و گسترش آترواسکلروزیس را مهار می کند در شکل (۱-۳) خلاصه ای از نقش های HDL-C بیان شده است (۲۴).
شکل ۱-۲ : خلاصه ای از فعالیت های HDL- C
۱-۴-۲ افزایش فشار خون: Blood pressre (BP)
فشار خون اصلی ترین فاکتور خطر در افزایش بیماری قلبی و کلیوی و پرکاری تیروئیدی است. چندین ژن درگیر در تنظیم فشار خون مشخص شده که در بیماری قلبی درگیر بوده اند. فشار خون بالای mmHg90/140 یک فاکتور خطر برای افزایش بیماری قلبی و مرگ و میراست  (۲۶).
افزایش فشار خون در جمعیت در نتیجهی چاقی، تاریخچهی خانوادگی، مصرف بالای نمک، پیری، سیگار کشیدن، مصرف الکل، و استرس است. گسترش فشار خون می تواند تغییرات مضر در ساختار و عملکرد قلب، شامل بزرگ شدن بطن چپ و ناتوانی بطن چپ را پیش ببرد (۲۶).
۱-۴-۲-۱ سیستم های درگیر در فشار خون:
سیستم RAAS در تنظیم فشارخون شرکت دارد. هاپلوتیپ های موجود در ژن AGT، مرتبط با تفاوت هایی در فشارخون و افزایش فشارخون است (۲۶).
آنژیوتانسین ۲ ایجاد شده در سیستم RAAS باعث آزاد شدن آلدوسترون از غده فوق کلیه شده که آلدوسترون روی کلیه ها عمل کرده و بازجذب سدیم را افزایش می دهد که تنگی عروق و بیماری قلبی را در پی دارد. به غیر از این سیستم، سیستم KKS در تنظیم BP نقش دارد. کالیکرین ۱ (KLK) [۲۰]یک پپتید شریانی است که می تواند BP را پایین آورد (۲۶).
KKS، RAAS،ACE ۲ و آنزیم متابولیزه کننده برادی کینین در این ارتباط هستند.
کینین ها مهارکننده فشارخون شریانی و تحریک کننده نفوذپذیری به آب و بازجذب سدیم است (۲۶).
۱-۴-۳ سیگار کشیدن:

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت azarim.ir مراجعه نمایید.

Share