شناسایی جهش در ژن آنژیوتانسین بیماران مبتلا به آترواسکلروزیس مراجعه کننده به بیمارستان …

سیگار کشیدن یکی دیگر از فاکتورهای خطر بیماری آترواسکلروزیس است و باعث آشفتگی در بیان ژن ها می گردد (۹۱).
۱-۴-۴ ژنتیک و آترواسکلروزیس:
۱-۴-۴-۱ ژنتیک Dyslipidemia:
واریانت هایی[۲۱] در LDL و HDL و لیپوپروتئین ها مرتبط با آترواسکلروزیس است. در این ارتباط، افزایش کلسترول خانوادگی یک بیماری اتوزومی غالب است که موتاسیون هایی۲ در رسپتور LDL دارند. از دست رفتن عملکرد یا کاهش رسپتور LDL در هپاتوسیت ها،۳ که نتیجهی آن کاهش پاکسازی LDL پلاسمایی و افزایش سطوح LDL در نمونه های هتروزیگوت۴ و هموزیگوت۵ نشان داده، که افزایش بیماری آترواسکلروزیس قبل از سن ۲۰ سالگی را در پی دارد (۲۱).
۱-۴-۴-۲ پلی مورفیسم های ژنتیکی در نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیالی:
NO یک سست کننده ماهیچهی صاف و مهارکنندهی چسبندگی سلول و تراکم پلاک ها است. شمار پلی مورفیسم های تعیین شده در ژن eNOS بیشتر است. دو تا تکرارهای نوکلئوتیدی (VNTRs)[22] در اینترون ۴ و ۱۳ در ارتباط با قلب آزمایش شده است. VNTR اینترون ۴ با حضور هر دو ۴ (آلل کوچک) یا ۵ (آلل اصلی) کپی هایی از یک تکرار bp27 است که یک کاهش در سطوح پلاسمایی NO در هموزیگوت های آلل کوچکتر را نشان می دهد. در اینترون ۱۳، کپی هایی بین ۱۷ تا ۴۴ از یک تکرار CA گزارش شده است. و حضور تکرارهای کمتر از ۳۸ مرتبط با افزایش ۲/۲ برابر خطر CAD است (۲۱).
۱-۴-۴-۳ پلی مورفیسم هایی در ژن گلوتاتیون پراکسیداز (GPx-3):
گلوتاتیون پراکسیداز یک آنزیم آنتی اکسیدان در پلاسما است که بر علیه گونه های اکسیژن رادیواکتیو مثل هیدروژن پراکسید و هیدروپراکسیدازهای سلولی که در طول متابولیسم طبیعی یا بعد از حملهی اکسیداتیو تولید می شوند است. گلوتاتیون پراکسیداز ۵ تا ایزوفرم دارد. فعالیت GPx-3 استرس های اکسیداتیو را کاهش داده و هم چنین از تغییرات بعد از ترجمه در فیبرین ها به وسیله ی ROS و اکسیدان های مشتق شده از NO که باعث افزایش لخته می  گردد حفاظت می کند. کاهش فعالیت Gpx-3 مرتبط با کاهش بیان آنزیم اکسید نیتریک سنتاز است. بنابراین فرض شده بود که موتاسیون ها یا پلی مورفیسم ها در پروموتر ژن GPx-3 پلاسمایی ممکن است مسئول کاهش فعالیت آنزیم و اختلال در ایجاد لخته باشد (۲۱).
۱-۴-۴-۴ پلی مورفیسم های افزایش هموسیستئین[۲۳]:
هموسیستئین یک اسیدآمینه محتوی سولفور، یک ترکیب واسطه در طول متابولیسم متیونین است که یک فاکتور خطر مستقل، برای آترواسکلروزیس و ایجاد لخته در شریان است (۲۱).
نقص در سیستاتیون B– سنتاز افزایش هموسیستئین را به همراه دارد. افزایش سطوح هموسیستئین می تواند با هموزیگوسیتی موتاسیون نقطه ای در ۶۷۷C/T در منطقۀ کد کنندۀ ژن متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) [۲۴] باشد و هم چنین ممکن است به وسیله کمبود های غذایی در کوفاکتورهای ویتامینی که برای متابولیسم هموسیستئین لازم است ایجاد گردد (۲۱).
مطالعات نشان داده بود که افزایش ۳ برابری خطر CAD مرتبط با ژنوتیپ MTHFR 677TT است. هموزیگوتی در آلل MTHFR677T با سطح بالای هموسیستئین نسبت به هتروزیگوت ها یا افراد نرمال تعیین شده است (۲۱).
۱-۴-۴-۵ پلی مورفیسم هایی در فیبرینوژن:
در میان ترکیبات سیستم انعقاد، فیبرینوژن بیشترین ارتباط با بیماری های انسداد عروق دارد. غلظت های بالای فیبرینوژن، تشکیل یک توده لیفی با یک لایه محکم و نازک فیبرها، که توانایی ایجاد لخته را دارد، پیش می برد. چندین پلی مورفیسم در ژن های کد کنندۀ سه زنجیرۀ پلی پپتیدی فیبرینوژن (زنجیره آلفا، بتا و گاما) تعیین شده بود. بیشتر مطالعات روی زنجیرهβ متمرکز می شود. جانشینی ۴۵۵G/A- و۸۵۴G/A – در زنجیره β بیشترین ارتباط با ساختمان دارد. ژنوتیپ -۴۵۵AA در ۱۰ تا ۲۰ درصد جمعیت در تجمع سطوح فیبرینوژن که بالای ۱۰ درصد نسبت به افراد با ژنوتیپ GG است بنابراین ارتباط بین واریانت -۴۵۵G/A و خطر بیماری انسداد شریان بحث انگیز است (۲۱).
۱-۴-۴-۶ ارتباط واریانت های میتوکندریایی با آترواسکلروزیس:
چندین بیماری، مرتبط با جهش های سوماتیک در ژنوم میتوکندری وجود دارد که این جهش های میتوکندریایی ممکن است با بیماری هایی مثل باریک شدن شریان کرونر و فرم  هایی از دیابت و بیماری نارسایی قلبی و بیماری های دیگر مرتبط باشد (۲۲).
یک ارتباط بین C3256T و استعداد آترواسکلروزیس وجود دارد. این موتاسیون روی توالی کد کنندۀ ژن MT- TL1 که یک tRNA لوسین را کد می کند قرار دارد و در سطح سلولی بیان شده و به عنوان کاهش دهنده ی مقدار ارگانل های سلولی[۲۵] و سنتز پروتئین مهم است. موتاسیون دیگر G12315A است که در سطح سلولی به عنوان یک تغییر دهندۀ ارگانل های سلولی بیان شده و پروتئین آسیب دیده در توالی کد کنندۀ میتوکندریایی tRNA لوسین (MT- TL2) قرار گرفته (۲۲). این آسیب در سنتز tRNA لوسین ممکن است به عنوان یک مکانیسم ناشناخته در گسترش و توسعۀ آترواسکلروزیس عمل کند. اما ارتباط آن با بیماری آترواسکلروزیس تاکنون مشخص نشده است (۲۲).
۱-۴-۵ نقش آلودگی:
اخیرا نقش Chlamydophila pneumoniae در پیشرفت آترواسکلروزیس آزمایش شده است. دلایل آزمایشگاهی وجود دارد که استعداد Chlamydophila pneumoniae در گسترش پلاک های آترواسکلروزیس را بیان می کند و در طی درمان با آنتی بیوتیک ها آترواسکلروزیس مشاهده نشده است (۲۵).
۱-۵ عواملی که از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند:
۱-۵-۱ استروژن ها:
استفادۀ زنان از استروژن دارویی در یائسگی ممکن است از CHD جلوگیری کند. استروژن ها، به ثبات اندوتلیوم و ممانعت از شکل گیری چربی روی دیواره ی شریان کمک می کند. تاثیرات اصلی ترکیبات محتوی استروژن شامل، انقباض و ورم زایمان و سرطان سینه است. بنابراین استفاده از استروژن برای حفاظت قلبی توصیه نمی گردد (۲۵).
۱-۵-۲ آنتی اکسیدان ها و عملکرد آنها:
Ox- LDL در سلول های کف آلود وجود دارد. بنابراین درمان های مکمل با آنتی اکسیدان ها مفید می باشد. ویتامین E اثر ox- LDL در اتصال منوسیت ها به سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد (۱۸).
E- selectin یک فاکتور مهم در گسترش التهاب است که با حضور ویتامین E بیان آن کاهش می  یابد. ویتامین E با شکستن یا به دام انداختن پروکسیل و مهار تشکیل زنجیره رادیکال تاثیر خود را اعمال می کند (۱۸).
مکانیسم هایی که ویتامین C از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند شامل موارد زیر است: نخست، ویتامین C از آپوپتوز ایجاد شده با سیتوکاین ها در سلول های اندوتلیال جلوگیری می  کند و آزادی ذرات ریز مشتق شده از سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. ثانیا، ویتامین C سنتز همه ی انواع کلاژن ها به وسیله ی آنزیم های هیدروکسیلاز اختصاصی را تحریک می  کند. تقسیم سلول های اندوتلیال در این قسمت مرتبط با سنتز کلاژن نوع IV است. بنابراین کمبود ویتامین C مانع از تولید کلاژن نوع IV در سلول های اندوتلیال می گردد. ثالثا، ویتامین C با افزایش تولید NO سنتاز اندوتلیالی، از اندوتلیال محافظت می کند. فعالیت No سنتاز اندوتلیالی به وسیله ی ROS که کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین را اکسیده می کند، مهار می گردد. بنابراین ویتامین C از دست رفتن فعالیت NO سنتاز با تاثیر بر تتراهیدروبیوپترین[۲۶] جلوگیری  می کند (۱۸).
۱-۵-۳ پرهیزهای غذایی:
بیشترین محافظ های قلبی، میوه ها و سبزی ها هستند. مصرف میوه ها و سبزیجات باعث کاهش فشار خون می گردد و به ندرت روی قند های خون و لیپید ها تاثیر می گذارد و می تواند از تشکیل پلاک جلوگیری کند (۲۵) .
۱-۵-۴ ورزش:
شیوهی زندگی بدون تحرک ، خطر آترواسکلروزیس را افزایش می دهد. ورزش طی چندین مکانیسم، حفاظت از آترواسکلروزیس را پیش می برد. ورزش استرس های اکسیداتیو و التهابی را کاهش یا از آن جلوگیری می کند. پایین دست ژن رسپتور نوع ۱ آنژیوتانسین ۲ اندوتلیال، را تنظیم می کند. فعالیت نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیداز و تولید سوپر اکسیدهای آنیونی را کاهش می دهد. گونه های اکسیژن رادیواکتیو در حال گردش را کاهش می دهد و از اندوتلیال با NOموجود، محافظت می کند. انقباض ماهیچه های اسکلتی، تولید سایتوکاین های ضد التهابی مثل، اینترلوکین ۶ که تولید فاکتورهای α نکروزی در بافت چربی و ماکروفاژها را مهار می کند. ورزش باعث کاهش وزن و کاهش فشار خون با اصلاح حساسیت به انسولین و افزایش HDL می گردد. تاثیر فعالیت فیزیکی روی CVD، کاهش تری گلیسرید و apoB است. فعالیت فیزیکی یک افزایش در فعالیت فعال کننده پلاسموژن بافتی و یک کاهش در کلسیم شریان کرونر را باعث می شود (۲۵).
۱-۶ سیستمRAAS [۲۷]و عملکرد آن:
سیتم رنین – آنژیوتانسین یک تنظیم کننده ی اصلی فیزیولوژی انسان است که میزان فشار خون، الکترولیت ها و تاثیراتشان روی رگ های قلبی و کلیوی را کنترل می کند در شکل (۱-۴) تاثیرات سیستم RAAS نشان داده شده است (۳۱).
د
ه
د
ه
ب

برای دانلود فایل متن کامل پایان نامه به سایت ۴۰y.ir مراجعه نمایید.

Share